Sau khi đăng quang vào tháng 12 năm 969, Tzimiskes liền cử em rể Bardas Skleros tới trấn áp một cuộc nổi loạn của Bardas Phokas, một người anh em họ của Tzimiskes khao khát kế thừa ngôi vị của hoàng thúc. Để củng cố vị trí của mình, Tzimiskes đã kết hôn với Theodora, con gái của cố Hoàng đế Konstantinos VII. Hoàng đế vẫn cố biện minh cho sự tiếm quyền của mình bằng cách chặn đứng những cuộc xâm lăng Đế quốc của ngoại bang. Trong một loạt các chiến dịch chống lại sự xâm lấn của người Rus Kiev lên vùng Hạ Danube vào năm 970–971, ông đánh đuổi quân thù ra khỏi xứ Thracia trong trận chiến Arcadiopolis, vượt qua núi Haemus, và công hãm pháo đài Dorostolon (Silistra) trên sông Danube trong sáu mươi lăm ngày, chỉ sau vài trận kịch chiến mà ông đã đánh tan tành quân của Đại công Svyatoslav I xứ Rus. Tzimiskes và Svyatoslav đã kết thúc việc hòa đàm theo đó thì các loại vũ khí, áo giáp và đồ tiếp tế đã được đem ra trao đổi cho chuyến khởi hành của người Rus đang lâm vào tình cảnh đói kém. Trên đường trở về Constantinopolis, Tzimiskes làm lễ ca khúc khải hoàn, cho xây Nhà thờ Chúa Kitô Chalkè để tạ ơn, đoạt lấy biểu tượng hoàng gia của Hoàng đế Boris II xứ Bulgaria bị cầm tù, và tuyên bố sáp nhập Bulgaria vào cương thổ của đế chế. Hoàng đế tiếp tục củng cố vùng biên giới phía bắc của mình bằng cách di dời một số kiều dân giáo phái Paulicia đến xứ Thracia, mà ông nghi ngờ họ thông đồng với các nước láng giềng Hồi giáo ở phía đông.

Năm 972 Tzimiskes quay lưng lại với Đế chế Abbas và chư hầu, khởi đầu bằng một cuộc xâm lược vùng Thượng Lưỡng Hà. Một chiến dịch thứ hai vào năm 975 nhằm vào Syria, nơi đại quân của hoàng đế đã tiến chiếm hàng loạt thành phố Emesa, Baalbek, Damascus, Tiberias, Nazareth, Caesarea, Sidon, Beirut, Byblos, và Tripoli nhưng thất bại trong việc tái chiếm Jerusalem. Ông qua đời đột ngột vào năm 976 trong lần viễn chinh thứ hai chống lại vương triều Abbas và được chôn cất trong Nhà thờ Chúa Kitô Chalkè mà ông đã xây dựng lại. Một số nguồn sử liệu đều cho rằng chính quan thị vệ đại thần Basileios Lekapenos đã ra tay đầu độc Hoàng đế nhằm ngăn cản việc tước đoạt đất đai và của cải bất chính của Lekapenos.[7] Cháu và người được bảo hộ là Basileios, từng là đồng hoàng đế trên danh nghĩa từ năm 960, lên nối ngôi Tzimiskes hiệu là Basileios II.